Tế bào gốc đột biến bất chấp quy luật phát triển

Hãy tưởng tượng bạn đang nướng một chiếc bánh nhưng lại hết muối. Ngay cả khi thiếu thành phần, bột vẫn trông giống như bột bánh bông lan, vì vậy bạn đặt nó vào lò nướng và bắt chéo ngón tay, hy vọng cuối cùng sẽ có một thứ gì đó khá giống với một chiếc bánh bình thường. Thay vào đó, bạn quay lại một giờ sau đó để tìm một miếng bít tết đã nấu chín hoàn toàn.

Nghe có vẻ như một trò đùa thực tế, nhưng loại biến đổi gây sốc này là những gì thực sự xảy ra với một đĩa tế bào gốc chuột khi các nhà khoa học tại Viện Gladstone loại bỏ chỉ một gen — các tế bào gốc được định sẵn để trở thành tế bào tim đột nhiên giống với tiền thân của tế bào não. Quan sát tình cờ của các nhà khoa học đang làm đảo lộn những gì họ nghĩ rằng họ đã biết về cách tế bào gốc biến thành tế bào trưởng thành và duy trì danh tính của chúng khi chúng trưởng thành.

Benoit Bruneau, Tiến sĩ, Giám đốc Viện Bệnh tim mạch Gladstone và là tác giả cao cấp của nghiên cứu mới được công bố trên Thiên nhiên.

Không còn đường quay lại

Tế bào gốc phôi là đa năng — chúng có khả năng biệt hóa hoặc biến đổi thành mọi loại tế bào trong cơ thể trưởng thành được hình thành hoàn chỉnh. Nhưng cần nhiều bước để tế bào gốc phát triển thành các loại tế bào trưởng thành. Ví dụ, trên con đường trở thành tế bào tim, các tế bào gốc phôi lần đầu tiên biệt hóa thành trung bì, một trong ba mô nguyên thủy được tìm thấy trong phôi sớm nhất. Xa hơn nữa trên con đường này, các tế bào trung bì phân nhánh để tạo ra xương, cơ, mạch máu và các tế bào tim đang đập.

Người ta thường chấp nhận rằng một khi một tế bào đã bắt đầu phân biệt theo một trong những con đường này, nó không thể quay đầu lại để chọn một số phận khác.

Bruneau, người cũng là Chủ tịch William H. Younger, cho biết: “Hầu hết mọi nhà khoa học khi nói về số phận tế bào đều sử dụng một bức tranh về phong cảnh Waddington, trông giống như một khu nghỉ mát trượt tuyết với các dốc trượt tuyết khác nhau đổ xuống các thung lũng dốc, tách biệt. trong Nghiên cứu Tim mạch tại Gladstone và là giáo sư nhi khoa tại UC San Francisco (UCSF). “Nếu một ô nằm trong một thung lũng sâu, không có cách nào để nó nhảy qua một thung lũng hoàn toàn khác.”

Một thập kỷ trước, Điều tra viên Cao cấp Shinya Yamanaka, Tiến sĩ của Gladstone, đã khám phá ra cách lập trình lại các tế bào trưởng thành đã biệt hóa hoàn toàn thành các tế bào gốc đa năng cảm ứng. Mặc dù điều này không cung cấp cho các tế bào khả năng nhảy giữa các thung lũng, nhưng nó hoạt động giống như một chiếc xe trượt tuyết trở lại đỉnh của cảnh quan khác biệt.

Kể từ đó, các nhà nghiên cứu khác đã phát hiện ra rằng với các dấu hiệu hóa học phù hợp, một số tế bào có thể được chuyển đổi thành các loại có liên quan chặt chẽ thông qua một quá trình được gọi là "lập trình lại trực tiếp" - giống như một lối tắt xuyên qua rừng giữa các đường trượt tuyết lân cận. Nhưng trong những trường hợp này, không có trường hợp nào tế bào có thể tự phát nhảy giữa các con đường biệt hóa khác nhau. Đặc biệt, các tế bào trung bì không thể trở thành tiền thân của các loại tế bào xa như tế bào não hoặc tế bào ruột.

Tuy nhiên, trong nghiên cứu mới, Bruneau và các đồng nghiệp của ông đã chỉ ra rằng, trước sự ngạc nhiên của họ, tiền chất tế bào tim thực sự có thể biến đổi trực tiếp thành tiền chất tế bào não - nếu thiếu một loại protein có tên là Brahma.

Một quan sát đáng ngạc nhiên

Các nhà nghiên cứu đang nghiên cứu vai trò của protein Brahma trong sự biệt hóa của các tế bào tim, vì họ đã phát hiện ra rằng vào năm 2019, nó hoạt động cùng với các phân tử khác liên quan đến sự hình thành tim.

Trong một đĩa tế bào gốc phôi chuột, họ đã sử dụng phương pháp chỉnh sửa bộ gen CRISPR để tắt gen Brm (gen sản sinh ra protein Brahma). Và họ nhận thấy rằng các tế bào không còn biệt hóa thành tiền thân của tế bào tim bình thường.

“Sau 10 ngày biệt hóa, các tế bào bình thường đang đập nhịp nhàng; Chúng rõ ràng là các tế bào tim, ”Swetansu Hota, Tiến sĩ, tác giả đầu tiên của nghiên cứu và là một nhà khoa học nhân viên của Phòng thí nghiệm Bruneau cho biết. “Nhưng không có Brahma, chỉ có một khối tế bào trơ. Không đánh đập gì cả ”.

Sau khi phân tích sâu hơn, nhóm của Bruneau nhận ra lý do các tế bào không đập là vì việc loại bỏ Brahma không chỉ làm tắt các gen cần thiết cho tế bào tim mà còn cả các gen kích hoạt cần thiết trong tế bào não. Các tế bào tiền thân của tim bây giờ là các tế bào tiền thân của não.

Sau đó, các nhà nghiên cứu đã theo dõi từng bước của quá trình biệt hóa và bất ngờ phát hiện ra rằng những tế bào này không bao giờ trở lại trạng thái đa năng. Thay vào đó, các tế bào đã có một bước nhảy vọt lớn hơn nhiều giữa các con đường của tế bào gốc so với những gì từng được quan sát trước đây.

Bruneau nói: “Những gì chúng tôi thấy là một phòng giam trong một thung lũng của cảnh quan Waddington, với các điều kiện thích hợp, có thể nhảy xuống một thung lũng khác mà không cần bắt đầu trở lại đỉnh núi.

Bài học về bệnh tật

Mặc dù môi trường của các tế bào trong đĩa thí nghiệm và trong toàn bộ phôi thai là hoàn toàn khác nhau, các quan sát của các nhà nghiên cứu mang lại bài học về sức khỏe và bệnh tật của tế bào. Các đột biến trong gen Brm có liên quan đến bệnh tim bẩm sinh và các hội chứng liên quan đến chức năng não. Gen này cũng liên quan đến một số bệnh ung thư.

"Nếu loại bỏ Brahma có thể biến các tế bào trung bì (như tiền chất tế bào tim) thành tế bào ngoại bì (như tiền chất tế bào não) trong đĩa, thì có lẽ đột biến trong gen Brm là thứ khiến một số tế bào ung thư có khả năng thay đổi hàng loạt chương trình di truyền của chúng". Bruneau nói.

Ông cho biết thêm, phát hiện cũng rất quan trọng ở cấp độ nghiên cứu cơ bản, vì chúng có thể làm sáng tỏ cách tế bào có thể thay đổi đặc tính của chúng trong các cơ sở bệnh tật, chẳng hạn như suy tim và để phát triển các liệu pháp tái tạo, chẳng hạn như tạo ra các tế bào tim mới.

Bruneau nói: “Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho chúng ta biết rằng các con đường khác biệt phức tạp và mong manh hơn nhiều so với những gì chúng ta nghĩ. “Kiến thức tốt hơn về các con đường của sự khác biệt cũng có thể giúp chúng ta hiểu tim bẩm sinh - và các dị tật khác, một phần phát sinh thông qua sự biệt hóa khiếm khuyết.”